لماذا لا ترقى الأدوية المضادة للسرطان دائمًا إلى مستوى التوقعات؟

لأكثر من عقد من الزمان، خضعت فئة من الأدوية تُعرف باسم مثبطات BET للاختبار في تجارب علاج السرطان وسط توقعات عالية.

وقد بدت نتائجها البيولوجية واعدة.

تعتمد العديد من أنواع السرطان على الجينات الورمية التي تساعد بروتينات "Bremo- and Extra-Terminal domain" (BET) على تنشيطها، لذا فإن تثبيط بروتينات BET من شأنه أن يبطئ نمو الورم.

في المختبر، كان الأمر كذلك في كثير من الأحيان. أما في المرضى، فكانت النتائج مخيبة للآمال في الغالب: استجابات محدودة، وآثار جانبية كبيرة، وعدم وجود طريقة واضحة للتنبؤ بالأورام التي ستستجيب على الإطلاق.

تقدم دراسة جديدة من معهد ماكس بلانك لعلم المناعة وعلم التخلق (MPI-IE) في فرايبورغ تفسيراً محتملاً لسبب ذلك، وتشير إلى إمكانية تطوير أسلوب علاجي أكثر دقة. وقد نُشرت النتائج في مجلة Nature Genetics .

هدف واحد

طُوِّرت مثبطات بروتينات BET لحجب نطاق مشترك تستخدمه جميع بروتينات BET للارتباط بالكروماتين، وهو مُركَّب مُكتظ من الحمض النووي والبروتينات حيث تُخزَّن الجينات وتُنظَّم. بدا حجب ارتباط الكروماتين استراتيجيةً منطقيةً لكبح الآلية التي تقرأ الجينات الورمية، وذلك بناءً على افتراض أن جميع بروتينات BET تؤدي الوظيفة نفسها تقريبًا.

تقدم دراسة جديدة أجراها مختبر آصفة أختار صورة أكثر دقة. يكشف عملهم أن اثنين من البروتينات الرئيسية من عائلة BET، وهما BRD2 وBRD4، يؤديان أدوارًا متميزة في مراحل مختلفة من تنشيط الجينات.

يُحفّز بروتين BRD4 الخطوة التي تستهدفها معظم العلاجات الحالية: إطلاق بوليميراز الحمض النووي الريبي II، وهو الإنزيم الذي يدفع الجينات إلى مرحلة النسخ النشط.

لكن بروتين BRD2 يعمل في وقت مبكر، في مرحلة البدء، حيث يقوم بتجنيد وتنظيم الآلية الجزيئية التي تُطلق عملية النسخ في المقام الأول.

إن حجب كل من BRD2 وBRD4 في وقت واحد، كما تفعل المثبطات الحالية في كثير من الأحيان، يعطل خطوتين مختلفتين من نفس العملية في وقت واحد وينتج عنه آثار يصعب التنبؤ بها وتعتمد بشكل كبير على السياق.

"تخيل تنشيط الجينات كإنتاج مسرحي. يقوم BRD2 بإعداد المسرح: تجميع الدعائم والأزياء والممثلين لضمان سير التحضيرات بسلاسة. ثم يعطي BRD2 إشارة "البدء" لـ BRD4، الممثل، لبدء الأداء"، كما تقول آسيفا أختار، التي قادت الدراسة في معهد ماكس بلانك لعلم الأوبئة.

"ركزت الدراسات السابقة بشكل كامل تقريبًا على الأداء. تُظهر بياناتنا أن أعمال الإعداد التي تحدث قبل ذلك لا تقل أهمية عن تنشيط الجينات"، توضح آسيفا أختار.

لطالما اعتُبر بروتين BRD2 أقل أهمية من البروتينين الآخرين. تشير الدراسة الجديدة إلى أن العكس قد يكون صحيحًا، جزء مما يميز BRD2 هو استجابته لعوامل كيميائية محددة، حيث يقوم إنزيم MOF بوضع علامات كيميائية معينة تُعرف باسم أستلة الهيستون على الكروماتين.

تعمل هذه العلامات المرجعية كنظام وسم متطور للتحكم في الجينات التي تُقرأ على الحمض النووي، وتُخبر بروتين BRD2 بمكان بدء عمله.

يتميز بروتين BRD2 بحساسية فريدة لهذه العلامات المرجعية: فإزالة MOF تُفقد BRD2 قدرته على الارتباط بالكروماتين، بينما تبقى بروتينات BET الأخرى سليمة إلى حد كبير.

"تدعم النتائج نموذجًا يقوم فيه الكروماتين المؤستل بإنشاء منصة تسمح للبروتينات التنظيمية مثل BRD2 بالتركيز وإعداد آلية النسخ عندما تكون هناك حاجة إليها"، كما يقول المؤلف الأول أوموت إردوغدو من مختبر أختار.

قوة التكتل

إلى جانب هذه الخصوصية، يقوم BRD2 بتنظيم آلية النسخ بنشاط على المستوى المكاني، حيث يشكل تجمعات ديناميكية في مواقع ربط الجينات التي تركز المكونات الجزيئية الضرورية بدقة حيث يجب أن يبدأ النسخ.

"لفهم أهمية التجميع لنسخ الجينات، قمنا بإزالة الجزء المحدد فقط من BRD2 المسؤول عن تكوين التجمعات مع ترك باقي البروتين سليمًا"، يوضح إردوغدو.

كانت النتيجة لافتة للنظر: فعلى الرغم من وجود بروتين BRD2 في نواة الخلية، إلا أن عملية النسخ توقفت تمامًا كما لو تم حذف البروتين بالكامل. يقول أختار: "هذا يُظهر أن التكتل ليس أثرًا جانبيًا، بل هو سمة وظيفية لتنظيم النسخ. ومثل مدير المسرح، يضمن بروتين BRD2 أن يكون كل عنصر وكل قطعة من المعدات في مكانها قبل رفع الستار".

تُعيد هذه النتائج صياغة مفهوم التثبيط الانتقائي والأكثر دقة لبروتينات BET في المستقبل. فبدلاً من تصميم أدوية تحجب نطاق قراءة الكروماتين المشترك بين جميع أفراد هذه العائلة، قد يكون من الأهداف الواعدة التمييز بين الأدوار المتميزة لبروتيني BRD2 وBRD4 أثناء تنشيط الجينات.

إن فهم هذه الاختلافات قد يكون خطوة نحو علاجات أكثر استهدافاً وأسهل في التنبؤ بها.