ما دور بروتين HOXA9 في الإصابة بسرطان الدم النخاعي؟
يتم التعبير عن البروتين HOXA9 بشكل مفرط في معظم حالات سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) ويرتبط بنتائج سيئة للمرضى.
ومع ذلك، فإن HOXA9 هو بروتين يصعب استهدافه علاجيا، لذلك بحث الباحثون في مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال عن طرق لإطفائه بشكل غير مباشر، وفقا لما تم نشره في موقع ميديكال إكسبريس.
باستخدام فحص كريسبر/كاس9، حدد الباحثون RBM5، مما يدل على وجود صلة سببية بين تعبير RBM5 وتكاثر خلايا سرطان الدم.
هذا الارتباط مدفوع بوظيفة مزدوجة جديدة لـ RBM5 باعتباره معالج DNA وRNA في التعبير الجيني.
تم نشر البحث اليوم في مجلة Genome Biology.
سمة مميزة لسرطان الدم النخاعي
يعد الإفراط في التعبير عن بروتين HOXA9 سمة مميزة لمرض سرطان الدم النخاعي المزمن، وهو موجود في أكثر من 70% من الحالات، وغالبًا ما يكون التشخيص سيئًا.
في حين أن هذا من شأنه أن يورطه كهدف دوائي مفيد، فإن دور البروتين كعامل نسخ جعله «غير قابل للعلاج» لأن الدواء الذي يتداخل مع HOXA9 من المحتمل أن يكون له العديد من التأثيرات الأخرى خارج الهدف.
وقد ألهم هذا الباحثين للتعامل مع المشكلة بشكل مختلف من خلال دراسة البروتينات التي تعمل جنبًا إلى جنب مع HOXA9 وتعتمد عليها في أداء وظيفتها.
وقال تشونليانج لي، من قسم سانت جود لبيولوجيا الخلايا السرطانية، والمؤلف المشارك في هذه الورقة: «لقد كان هذا جهدًا متواصلًا منذ إنشاء مختبري في عام 2017، لقد أنشأنا نظام المراسلات الفريد هذا في أوائل عام 2019، وهو أول مراسل يمثل بشكل أصلي تعبير HOXA9 في أنظمة سرطان الدم هذه».
يتميز أسلوب الفحص كريسبر/كاس9 بتصميم بسيط وأنيق ولكنه فعال بشكل لا يصدق، وهو يتضمن ربط علامة الفلورسنت بجين HOXA9 وإدخالها في خطوط خلايا سرطان الدم. يتيح ذلك للباحثين تتبع الاختلافات في مستويات التعبير من خلال النظر إلى التألق في الخلايا.
وقال لي: «أردنا تحديد منظم جديد وأكثر قابلية للاستهداف، لذلك، أجرينا فحصًا غير متحيز للجينوم بتقنية كريسبر لاستهداف جميع الجينات المعبر عنها في الخلايا».
سمح هذا للباحثين بفحص المسارات المختلفة التي ترك فيها HOXA9 بصمة الفلورسنت.
ولدهشة الباحثين، يبدو أن عوامل الربط هي المسار الأكثر تمثيلًا.
قال لي: «كان هذا مفاجئًا للغاية بالنسبة لنا؛ لأن عوامل الربط تنظم مجموعات مختلفة من النص، ولكن ليس المستوى عادةً، وتشير بياناتنا إلى أن هذه البروتينات تتحكم في مستوى التعبير HOXA9، لذلك، افترضنا أنه ربما يكون لعوامل الربط وظيفة أخرى، مثل الوظيفة المزدوجة».
البروتين الذي برز هو البروتين المرتبط بالـ RNA RBM5.
ووجد الباحثون أن بروتين RBM5 يتم التعبير عنه بشكل كبير في خلايا سرطان الدم مقارنةً بأنواع الخلايا الأخرى، وأن مواقع ربط الحمض النووي الريبوزي (DNA) والحمض النووي الريبي (RNA) حيوية لوظائفه المسببة للسرطان.
في حين أن عائلة RBM تضم عوامل ربط الحمض النووي الريبي (RNA) الحيوية، إلا أن وظيفتها في نسخ الحمض النووي كانت غير معروفة.
لمعالجة التنظيم النسخي المباشر لـ RBM5/HOXA9، أنشأ الباحثون نظامًا يسمح بالتدهور الحاد لـ RBM5.
وأوضح لي: «مباشرة بعد إزالة بروتين RBM5 من الخلايا، انخفضت مستويات HOXA9 mRNA بشكل ملحوظ، حدث هذا التخفيض في وقت مبكر بعد ساعتين ولكنه لم يؤثر على أحداث الربط لـ HOXA9».
بالإضافة إلى ذلك، تم إنقاذ خلايا سرطان الدم التي جردت من قدرتها على إنتاج RBM5 من خلال الإفراط في التعبير عن HOXA9، مما يوضح بشكل أكبر العلاقة بين البروتينين.
هذه النتائج جعلت لي يتطلع إلى استكشاف البروتين كهدف دوائي لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن.
وقال: «نعتقد أن RBM5 هو جين تبعية جيد جدًا، والذي يجب أن يكون هدفًا جيدًا بناءً على فحوصاتنا الوظيفية، إذا تمكنا من استهداف تقارب الحمض النووي لهذه البروتينات على وجه التحديد، فيجب أن نكون قادرين على الدمج مع العلاجات الأخرى الموجودة بالتآزر لاستهداف سرطان الدم الناجم عن HOXA9».
