أعضاء الدماغ كلمة السر.. الكشف عن بيولوجيا التوحد والعلاجات المحتملة

باستخدام الخلايا الجذعية المتولدة من مرضى يعانون من شكل نادر وشديد من اضطراب طيف التوحد والإعاقة الفكرية، نجح علماء في تنمية أدمغة صغيرة، أو عضويات، مخصصة لدراسة الاضطراب بتفاصيل جديدة.

سمحت الأعضاء المزروعة في المختبر للفريق باكتساب فهم جديد لكيفية تسبب طفرة جينية واحدة في اضطراب طيف التوحد.

كما أظهرت أن عقارًا تجريبيًا يسمى NitroSynapsin عكس بعض الخلل الوظيفي في الدماغ المرتبط بالتوحد في هذه النماذج، وفق ما أكده موقع ميديكال إكسبريس.

يقول ستيوارت أ. ليبتون، المؤلف الرئيسي للبحث: "يُظهر عملنا كيف تعمل هذه الطفرة الجينية المرتبطة بالتوحد على تعطيل التوازن النموذجي للخلايا الدماغية أثناء النمو، لكننا أثبتنا أيضًا أنه قد تكون هناك طرق لمعالجة هذا الخلل في وقت لاحق من الحياة، وقد أثبتنا أيضًا أنه قد تكون هناك طرق لمعالجة هذا الخلل في وقت لاحق من الحياة".

اضطراب طيف التوحد

اضطراب طيف التوحد هو اضطراب عصبي ونمائي يؤثر على التفاعلات الاجتماعية والاهتمامات والسلوكيات المتكررة والتواصل.

أسباب اضطراب طيف التوحد معروفة جزئيًا فقط؛ فقد ارتبط عدد من المتغيرات الجينية بالاضطراب، لكن كل منها لا يفسر سوى نسبة ضئيلة من الحالات.

لسنوات عديدة، دارت دراسات اضطراب طيف التوحد حول نمذجة الاضطراب في الفئران أو دراسة خلايا الدماغ البشرية المعزولة.

لا يوجد أي منهما محاكي مثالي لتعقيد الدماغ البشري المترابط.

ركز ليبتون وزملاؤه على متلازمة نقص صبغيات MEF2C (MHS)، وهو شكل نادر وشديد من اضطراب طيف التوحد والإعاقة الفكرية الناجمة عن اختلاف وراثي في ​​جين MEF2C.

استخدموا خلايا الجلد المعزولة من مرضى يعانون من متلازمة نقص صبغيات MEF2C واستخدموا تقنيات علم الأحياء الخلوية الجذعية الحديثة لتحويل تلك الخلايا إلى خلايا جذعية بشرية، ثم زرعوها في عضيات صغيرة بحجم المليمتر "دماغية صغيرة" يمكن للباحثين من خلالها دراسة كيفية تفاعل الأنواع المختلفة من خلايا الدماغ مع بعضها البعض.

يقول ليبتون: "لقد تمكنا من إعادة إنتاج جوانب أساسية من أدمغة المرضى لدراسة نشاطهم الكهربائي وغير ذلك من الخصائص، وقد أحضرنا أطفالًا إلى المختبر لرؤية أدمغتهم المصغرة، وكان ذلك مؤثرًا للغاية بالنسبة للأطفال وأسرهم على حد سواء".

في الأدمغة البشرية السليمة والأعضاء الدماغية، تتطور الخلايا الجذعية العصبية إلى خلايا عصبية (أو عصبونات)، ترسل وتستقبل الرسائل في جميع أنحاء الدماغ، وكذلك إلى أنواع مختلفة من الخلايا الدبقية، وهي خلايا داعمة ثبت مؤخرًا أنها مهمة في الإشارات وفي وظيفة المناعة. تحتوي الأدمغة السليمة على توازن بين الخلايا العصبية المثيرة التي تعزز الإشارات الكهربائية، والخلايا العصبية المثبطة التي تمنع هذه الإشارات.

يسبب التوحد اختلال التوازن بين الإثارة والتثبيط، مما يؤدي غالبًا إلى إثارة مفرطة.

دور microRNA

عندما بحث فريق ليبتون في كيفية تسبب طفرات MEF2C في هذا الخلل بين أنواع الخلايا، وجدوا ما يقرب من 200 جين يتحكم فيها بشكل مباشر جين MEF2C.

وقد برزت 3 من هذه الجينات ـ فبدلًا من تشفير الحمض النووي الذي يؤدي إلى إنتاج الحمض النووي الريبي المرسال (m)RNA ثم التعبير عن البروتين، قامت هذه الجينات بتشفير جينات لجزيئات الحمض النووي الريبي الدقيق.

تُعَد جزيئات microRNA (miRNAs) جزيئات صغيرة من الحمض النووي الريبي، والتي لا تنتج البروتينات بنفسها، بل ترتبط بالحمض النووي للتحكم في التعبير الجيني.

وفي هذا الشهر، فاز عالمان بجائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لعام 2024 عن عملهما الذي وصف اكتشاف جزيئات miRNA وكيف يمكن أن تؤثر على نمو الخلايا وسلوكها.

يقول ليبتون: "في دراستنا، يبدو أن بعض miRNAs المحددة لها أهمية في إخبار الخلايا الدماغية النامية ما إذا كانت ستصبح خلايا دبقية، أو خلايا عصبية مثيرة، أو خلايا عصبية مثبطة".

علاج محتمل

وبما أن اضطراب طيف التوحد لا يتم تشخيصه عادة أثناء نمو دماغ الجنين، فإن العلاجات التي تهدف إلى تغيير النمو الأولي ــ مثل تصحيح جين متحور أو إضافة جزيئات miRNA لوقف اختلال التوازن بين أنواع الخلايا ــ ليست مجدية في الوقت الحالي.

لكن ليبتون كان يعمل بالفعل على تطوير عقار آخر من شأنه أن يساعد في تعزيز التوازن بين الخلايا العصبية المثيرة والمثبطة، حتى بعد النمو.

وقد قامت مجموعة ليبتون مؤخرا باختبار مثل هذا الدواء، الذي اخترعه هو وزملاؤه وحصلوا على براءة اختراعه تحت اسم NitroSynapsin (المعروف أيضا باسم EM-036)، لقدرته على استعادة الاتصالات الدماغية في " الأدمغة الصغيرة " المصنوعة من الخلايا المتضررة من مرض الزهايمر.

وفي الدراسة الجديدة، اختبر الباحثون ما إذا كان الدواء قد يساعد أيضًا في علاج شكل MHS من مرض التوحد، وباستخدام الأعضاء الدماغية المشتقة من المريض، أظهر ليبتون وزملاؤه أنه في الأعضاء الدماغية المتطورة تمامًا والتي تعاني من خلل في التوازن بين أنواع الخلايا، يمكن لنيترو سينابسين تصحيح الخلل جزئيًا، ومنع فرط إثارة الخلايا العصبية واستعادة التوازن المثير/المثبط في الدماغ الصغير، كما أدى هذا إلى حماية اتصالات الخلايا العصبية أو المشابك.

يقول ليبتون: "نحن نواصل اختبار هذا الدواء على نماذج حيوانية بهدف إتاحته للبشر في المستقبل القريب، وهذه خطوة مثيرة في هذا الاتجاه".