هدف جديد لتحسين فعالية العلاج المناعي للسرطان.. ما هو؟

يعد الجهاز المناعي هدفا رئيسيا لعلاجات السرطان، ويمكن لمثبطات نقاط التفتيش المناعية وعلاج الخلايا التائية CAR-T تحسين النتائج بشكل كبير للعديد من أنواع السرطان.

لكن بالنسبة لنحو 70% من المرضى، لا تعمل هذه العلاجات، وفق ما نشره موقع ميديكال إكسبريس.

اكتشاف جديد

اكتشف باحثون في مركز روجيل للسرطان بجامعة ميشيجان سببًا رئيسيًا لعدم استجابة بعض أنواع السرطان للعلاج المناعي: ناقل أيضي داخل بيئة الورم يمنع نوعًا رئيسيًا من موت خلايا الورم وهو جزء لا يتجزأ من الاستجابة المناعية.

قال الدكتور ويبينج زو، كبير مؤلفي الدراسة: "تتكيف الخلايا السرطانية مع آلياتها الأيضية للتهرب من العلاجات المناعية، إن فهم كيفية عمل آليات مقاومة المناعة هذه يمكن أن يوفر أهدافًا جديدة لتحسين العلاجات المناعية بحيث يستفيد منها المزيد من المرضى، واكتشافنا هو خطوة واحدة في هذا الاتجاه".

حدد الباحثون SLC13A3 كناقل لمركب إيتاكونيت في الخلايا السرطانية الذي يتسبب في مقاومة الخلايا للموت الخلوي المنظم.

كان زو وزملاؤه أول من ذكر أن الموت الخلوي المنظم من قبل المناعة يحدث في الخلايا السرطانية ويلعب دورًا رئيسيًا في العلاج المناعي للسرطان، في ورقتين سابقتين.

في الدراسة الجديدة التي نشرت في مجلة Cancer Cell، وجد الباحثون أن المستويات المرتفعة من SLC13A3 في عينات الأورام لدى المرضى كانت مرتبطة باستجابة ضعيفة للعلاج المناعي وضعف معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل عام لدى المرضى.

وقد اختبروا ذلك في عينات الأورام من مرضى يعانون من أنواع متعددة من السرطان من مؤسسات متعددة.

ثم قام الباحثون بالتحقق من صحة النتائج في نماذج الفئران الحاملة للورم والتي تم فيها إزالة جين SLC13A3 من الورم.

أدى حذف جين SLC13A3 إلى تقليل تطور الورم وتقدمه، في حين تسبب استعادة جين SLC13A3 في تقدم الورم.

كما لاحظوا زيادة في الخلايا المناعية في الفئران التي تم فيها حذف جين SLC13A3 من الورم، مقارنة بتلك التي تعبر عن جين SLC13A3.

وبعد خطوة أبعد، اكتشف الباحثون الآلية التي تحرك هذا: تستخدم الخلايا السرطانية بروتين SLC13A3 لامتصاص مستقلِب يسمى إيتاكونات.

ثم يحفز الإيتاكونات آلية مقاومة موت الخلايا بسبب الحديد ويجعل الخلايا السرطانية مقاومة لموت الخلايا بسبب الحديد، وبالتالي تصبح غير مستجيبة للعلاج المناعي.

يتم إنتاج الإيتاكونات بواسطة الخلايا البلعمية في بيئة الورم، مما يعني وجود تفاعل ضار بين الخلايا البلعمية وخلايا الورم عبر SLC13A3.

بالتعاون مع الدكتور شاومينج وانج وفريقه، ابتكر الباحثون نموذجًا هيكليًا لـ SLC13A3 لفحص وتحديد مثبط محتمل، SLC13A3i، والذي يمكنه منع الخلايا السرطانية من امتصاص الإيتاكونات وعكس مقاومة موت الخلايا المبرمج، وقد اختبروا هذا المثبط في الفئران كعلاج منفرد وبالاشتراك مع مثبط نقطة تفتيش مناعية.

وقد نجح مثبط SLC13A3 وحده في عكس مقاومة موت الخلايا الحديدية وعلاج السرطانات في الفئران، وفي الجمع بينهما، نجح المثبطان في منع تطور الورم وتعزيز فعالية العلاج القائم على المناعة في الفئران.

وقال زو: "تظهر دراساتنا أن SLC13A3 يلعب دورًا رئيسيًا في تشكيل مصير الخلايا السرطانية وفعالية علاجات السرطان القائمة على المناعة، يعد SLC13A3 هدفًا واعدًا لتطوير مثبطات SLC13A3 القابلة للتطبيق سريريًا والتي يمكن أن تجعل العلاجات القائمة على المناعة أكثر فعالية لمزيد من المرضى".