اكتشاف طفرة جينية يمكن أن تؤدي إلى أمراض دموية مدمرة.. احذرها

اكتشف العلماء في معهد لا جولا لعلم المناعة (LJI) كيف يتسبب الجين المتحور في إثارة سلسلة خطيرة من الأحداث أثناء إنتاج خلايا الدم.

وتكشف الدراسة، التي نشرت في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم، كيف يشارك جين متحور يسمى ASXL1 في مرض يسمى تكون الدم المستنسخ، وهو مقدمة لأمراض خبيثة مثل الأورام الخبيثة النخاعية وسرطان الدم أحادي النخاع المزمن.

طفرات في الجينوم

وبحسب موقع ميديكال إكسبريس، قال الدكتور تشن دونج، أستاذ معهد لا جولا لعلم الأورام، والذي عمل كمؤلف أول للدراسة الجديدة: "نعلم أن العديد من الأمراض - وجميع أنواع السرطان - ناجمة عن طفرات في الجينوم، لقد أظهرنا كيف يمكن أن يؤدي تحور جين ASXL1 إلى ظهور خلايا غير طبيعية في نخاع العظام والدم".

شارك دونج في قيادة الدراسة مع البروفيسور أنجانا راو، الحاصلة على درجة الدكتوراه من معهد لا جولا لعلم المناعة.

خلايا الدم المتحولة تسيطر

في الدراسة الجديدة، بحث العلماء عن ارتباط محتمل بين جين ASXL1 المتحور ومرض مرتبط بالعمر يسمى تكون الدم المستنسخ.

يعاني المرضى المصابون بتكون الدم المستنسخ من صعوبة في تكوين خلايا الدم الحمراء والبيضاء السليمة.

وبدلًا من ذلك، يبدأ هؤلاء المرضى في إنتاج خلايا دم ذات جينومات مشوشة، والتي تتطور في النهاية إلى سرطانات.

تشتق جميع خلايا الدم من خلايا خاصة تسمى الخلايا الجذعية المكونة للدم، والتي تعمل ذريتها المتمايزة على إعادة ملء الدم بشكل طبيعي.

تتطور عملية تكوين الدم الاستنساخي عندما تكتسب خلية جذعية واحدة طفرات تعزز النمو وتبدأ في إنتاج العديد من النسخ المستنسخة من نفسها، في النهاية، تصبح هذه الخلايا الدموية المتحولة ممثلة بشكل مفرط في الدم - مما قد يؤدي إلى مشاكل صحية خطيرة، مثل السرطان والالتهابات، وخاصة أمراض القلب الالتهابية.

يقول دونج: "يصبح الجينوم الخاص بك غير مستقر للغاية، وتتسبب هذه "العناصر السيئة" في حدوث طفرات جديدة وتضر بخلاياك الطبيعية والصحية".

بالنسبة لبعض المرضى المصابين بمتلازمة تكون الدم المستنسخ، فإن تسلسلات الحمض النووي المتكررة تجعل الخلايا تعتقد أنها مصابة بفيروس، ويؤدي هذا الارتباك إلى تحفيز الدفاعات المناعية داخل خلايا الدم نفسها، مما يؤدي إلى التهاب ضار يلحق الضرر بالأنسجة السليمة أيضًا. وهذه مشكلة كبيرة بشكل خاص بالنسبة للقلب، الذي يتعين عليه بعد ذلك التعامل مع طوفان من الجزيئات الالتهابية أثناء ضخ الدم عبر الجسم.

يقول دونج: "إن الخلايا الجذعية المكونة للدم التي تحتوي على الطفرات تؤدي إلى ظهور خلايا مناعية مؤيدة للالتهابات - مما يؤدي إلى تفاقم التهاب القلب وأمراض القلب والأوعية الدموية - وقد تؤدي إلى فشل القلب أو تسريع حدوثه".

بالنسبة لمرضى آخرين، يتسبب الجينوم المشوش في حدوث مشاكل إضافية في الخلايا المتوسعة التي تكون مستعدة بالفعل للنمو بسرعة أكبر من المعدل الطبيعي.

وينتهي الأمر بهؤلاء المرضى بعدد متزايد بسرعة من الخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا النخاعية غير الطبيعية - والتي يمكن أن تؤدي إلى الأورام الخبيثة النخاعية والأورام الخبيثة اللمفاوية وسرطان الدم أحادي النخاع المزمن وأشكال أخرى من سرطان الدم.

يقول دونج: "إن تسلسلات العناصر المتكررة والقابلة للنقل غير الطبيعية يمكنها أن تخفف من قمع بعض الجينات الصامتة التي قد تعزز نمو الخلايا من خلال السماح للخلايا بالتكيف بشكل أكثر كفاءة مع البيئة المتغيرة، وهذا مفيد للخلايا سريعة التكاثر، والتي تصبح "مدمنة" على البروتينات الضارة التي تضر الخلايا الطبيعية".

ما الذي يحفز عملية تكون الدم المستنسخ؟

تعد طفرات ASXL1 شائعة جدًا لدى المرضى المصابين بتكوين الدم المستنسخ وبعض أمراض الدم الأخرى.

قاد راو تحقيقًا سابقًا في مجلة Nature Communications حول دور ASXL1 المتحور في سرطان الدم النقوي، ومع ذلك، لم يعرف العلماء على وجه التحديد كيف يؤثر هذا الجين المتحور على تطور خلايا الدم أو نموها أو وظيفتها.

استخدم فريق LJI نماذج فئران تحتوي على جين ASXL1 المتحور لحل هذا اللغز.

ولأن عملية تكوين الدم الاستنساخي تتطور مع تقدم الإنسان في العمر، فقد عمل دونج على فئران تتراوح أعمارها بين 10 أشهر وعامين، وهو ما يعادل حوالي 70 عامًا لدى البشر.

استخدم الباحثون تقنية تسمى مطيافية الكتلة للكشف عن كيفية تأثير جين ASXL1 المتحور على الخلايا الجذعية المكونة للدم الطبيعية - الخلايا التي تعمل كطلائع لكل من خلايا الدم الحمراء والبيضاء، وتم إنجاز هذا العمل بالتعاون مع الأستاذ المساعد سام مايرز، الحاصل على درجة الدكتوراه، من معهد المناعة الذاتية العالمي التابع لمعهد لا جولا لعلم المناعة، والذي كان باحثًا في معهد برود في ذلك الوقت.

اكتشف راو ودونج وزملاؤهما أن تحور جين ASXL1 أحدث فوضى في العمل الطبيعي لشكل مضغوط للغاية من الحمض النووي يسمى الهيتروكروماتين.

يعد الهيتروكروماتين مهمًا لتطور خلايا الدم لأنه "يُسكت" الجينات الضارة المحتملة - والجينات التي يتم إيقافها عادةً مع تمايز الخلية.

وبفضل الهيتروكروماتين، يمكن للخلايا الجذعية المكونة للدم أن تتطور وتنضج بشكل صحيح لتتحول إلى جميع أنواع خلايا الدم، مثل خلايا الدم الحمراء أو خلايا الدم البيضاء (التي لها وظائف متخصصة مثل الخلايا التائية والخلايا البائية وغيرها).

وفي الدراسة الجديدة، كان تحوير جين ASXL1 بمثابة كارثة بالنسبة لخلايا الدم، فبدون عمل الهيتروكروماتين بشكل صحيح، لم تنضج الخلايا الجذعية المكونة للدم أبدًا إلى سلالات خلايا دم طبيعية، بما في ذلك الخلايا الليمفاوية، والخلايا المناعية، وخلايا الدم الحمراء أو البيضاء الطبيعية.

تمكن الباحثون من رؤية أن بروتينات ASXL1 المتحولة تفاعلت مع مركب بروتيني في الخلايا - يسمى مركب ميثيل ترانسفيراز هيستون EHMT1-EHMT2 - لبدء تأثير الدومينو الخطير.

قلل المركب البروتيني المعدل من H3K9me2 وH3K9me3، وهما علامتان قمعيتان للهيستون مطلوبتان لإسكات الهيتروكروماتين، مما يجعل الهيتروكروماتين المضغوط بإحكام يتفكك.

أدى هذا التغيير إلى إعادة تنشيط الجينات التي تم إسكاتها سابقًا والعناصر القابلة للنقل.

كان هذا التناوب أيضًا مشكلة كبيرة للخلايا. عادةً ما يقمع الهيتروكروماتين عددًا كبيرًا جدًا من العناصر المتكررة والقابلة للنقل، والتي تسمى أيضًا "الجينات القافزة"، والتي يتم قمعها في الخلايا السليمة. يمكن استئصال العناصر القابلة للنقل بشكل عشوائي وإعادة إدخالها في الجينوم، مما يؤدي إلى عدم استقرار الجينوم.

حتى لو لم تتمكن العناصر القابلة للنقل من القفز، فإنها قد تصبح معبر عنها بشكل كبير وبالتالي تنشط بشكل غير مناسب التعبير عن الجينات القريبة، وخاصة تلك الموجودة في الهيتروكروماتين.

وتضيف هذه العملية إلى ارتباك الجينوم والتعبير الجيني الشاذ الناجم عن بروتينات ASXL1 الطافرة.

ثم قارن الباحثون نماذج الفئران المتحولة بالفئران الطبيعية. ووجدوا أن الفئران التي خضعت لطفرة جين ASXL1 كانت لديها نفس الجينومات المشوشة والتكرارات الضارة للحمض النووي الموجودة في مرضى سرطان الدم أحادي النخاع المزمن الذين يعانون من طفرة جين ASXL1.

الخطوات التالية للوقاية من المرض

يقول دونج إن فريق LJI يحقق في كيفية تفاعل بروتينات ASXL1 المتحولة مع لاعبين مهمين آخرين في خلايا المناعة لدينا، حتى الآن، يشير عملهم إلى أن ASXL1 يتفاعل أيضًا مع بروتين يسمى TET2، والذي يتعرض أيضًا للتحور بشكل متكرر في تكون الدم المستنسخ وفي العديد من سرطانات الدم.

تعد بروتينات TET2 الوظيفية ضرورية لإزالة الميثيل من الحمض النووي، لذلك هناك حاجة ملحة لفهم كيفية تأثير هذه الجينات على بعضها البعض.

وأضاف دونج: "يمكن أن تتحور كل من الجينات TET2 وASXL1، بشكل فردي أو معًا، في حالات تكون الدم المستنسخ، وسرطان الدم، وشكل ما قبل الخبيث من السرطان المسمى متلازمة خلل التنسج النقوي، نحتاج إلى السؤال عن كيفية تعاون هذين الجينين في هذه الأمراض".