اكتشاف جديد بخصوص الأسباب الجينية لمرض باركنسون

تمكنت يولان شيونج، الأستاذة المساعدة في علم الأعصاب في جامعة كونيتيكت، وفريقها من اكتشاف قطعة أخرى من لغز الأسباب الجينية لمرض باركنسون، مما يمهد الطريق لخيارات علاجية جديدة.

سبب جيني شائع

تعد الطفرة في الجين المسمى LRRK2 السبب الجيني الأكثر شيوعًا لمرض باركنسون، والذي يؤثر على ما يقرب من مليون أمريكي.

في حين أن العلماء يعرفون منذ سنوات أن طفرات LRRK2 مهمة لفهم مرض باركنسون، إلا أن آلية التسبب في حدوث الطفرات لتطور المرض لا تزال غير مفهومة بشكل جيد.

وقد اكتشفت شيونج وفريقها سابقًا أن إنزيمًا يسمى ATIC وركائزه (AICAR) ينظمان LRRK2 على مستوى mRNA أثناء العملية التي يتم فيها نسخ الحمض النووي إلى RNA ثم التعبير عنه كبروتين.

يكون ATIC مفرط النشاط لدى مرضى باركنسون ويأمر LRRK2 بإنتاج كمية كبيرة جدًا من بروتين يسمى dardarin.

وبناءً على هذا العمل، اكتشفت شيونج الآن منظمًا رئيسيًا يمكن استخدامه لمنع النشاط المفرط لـ LRRK2.

نشرت شيونج هذه النتائج في مجلة Science Advances.

يحتوي LRRK2 على "مجالين" إنزيميين - مجال كيناز ومجال GTPase.

يكون الكيناز مسؤولًا عن تحفيز نقل مجموعات الفوسفات.

يرتبط GTPase بنوكليوتيد ثلاثي فوسفات الغوانوزين (GTP) وثنائي فوسفات الغوانوزين (GDP) في عملية تنظيم البروتين.

حددت شيونج منظمًا رئيسيًا لوظيفة GTPase يسمى CalDAG-GEFI (CDGI) للتحكم في تبديل ارتباط GTP أو GDP لـ LRRK2 GTPase.

ركزت أغلب الأبحاث الأخرى على فهم واستهداف مجال الكيناز لأنه هدف صيدلاني أسهل من GTPase.

وفي حين أن GTPase LRRK2 هو هدف حاسم لأبحاث مرض باركنسون، فمن الصعب تعديل GTPases بشكل انتقائي باستخدام الأدوية.

علاوة على ذلك، فإن جزءًا من مجال GTPase، مجال COR، ليس له مواقع ربط معروفة للجزيئات الصغيرة حيث يمكن للأدوية أن تلتصق بها.

وقالت شيونج: "هذه منطقة لم تتم دراستها بشكل كافٍ، ولا يوجد الكثير من العمل حولها".

ويعد هذا اكتشافًا كبيرًا، إذ قضى الباحثون سنوات طويلة في البحث عن هذا المنظم المفقود.

وأضافت شيونج: "الأهمية هي أننا حددنا هذا المنظم الرئيسي الذي يمكنه، في الأساس، تشغيل أو إيقاف وظيفة GTPase في LRRK2".

إذا تمكنوا من تثبيط هذا المنظم، فسيتمكن العلماء من إيقاف النشاط المفرط للداردارين لإبطاء تقدم مرض باركنسون.

وقد أتمت شيونج هذا البحث باستخدام نماذج الخلايا والفئران. وستكون الخطوة التالية استكمال الدراسات باستخدام عينات بشرية.

كما تعاونت شيونج أيضًا مع شركة خارجية لتطوير جزيء صغير قادر على اجتياز حاجز الدم الدماغي (BBB) ​​لتوصيل الأدوية المحتملة بناءً على هذا العمل، ويعملون أيضًا على جعل المثبط أكثر استهدافًا لتنظيم نشاط LRRK2 فقط.

وقالت شيونج: "إن المثبط الذي حددناه سابقًا يستهدف التعبير عن بروتين LRRK2".