دواء واعد لـ علاج مرض باركنسون

تعتمد كفاءة وظائف أدمغتنا بشكل كبير على أداء خلايانا العصبية، ولذلك، تُفحص هذه الخلايا بانتظام للتأكد من سلامتها، حيث تُحدد مكونات الخلايا التالفة، وتُتخلص منها، ويُعاد تدويرها.

يشمل ذلك الميتوكوندريا، وهي مصدر الطاقة لخلايانا.

ويلعب ضعف مراقبة جودة الميتوكوندريا دورًا محوريًا في مرض باركنسون.

تمكن باحثون من توضيح آلية عمل مثبط واعد لبروتين الميتوكوندريا المرتبط بمرض باركنسون USP30 من خلال تصميم بروتينات هجينة.

تشكل هذه النتائج، التي نشرت في مجلة Nature Structural & Molecular Biology، أساسًا مهمًا لتطوير علاجات مبتكرة ضد مرض باركنسون وأمراض أخرى.

"حركات ارتعاشية لا إرادية مصحوبة بضعف في قوة العضلات".. هكذا وصف الطبيب البريطاني جيمس باركنسون لأول مرة حالة تُعرف باسم "الشلل الرعاش".

مرض باركنسون

يُعد مرض باركنسون، الذي سُمي باسمه، ثاني أكثر الأمراض العصبية التنكّسية شيوعًا بعد مرض الزهايمر.

حتى الآن، لا يوجد علاج سببي لمتلازمة باركنسون، بل يُمكن علاج الأعراض فقط.

ينتج هذا المرض عن فقدان الخلايا العصبية في جذع الدماغ وما يرتبط به من نقص في الناقل العصبي الدوبامين.

حاليًا، ثمة أمل كبير في تطوير أدوية جديدة قادرة على تجديد الخلايا العصبية التالفة، وبالتالي مُعالجة فقدان الخلايا العصبية في مرض باركنسون.

خلل في مراقبة جودة الميتوكوندريا

لا يزال السبب الدقيق لموت الخلايا العصبية غير واضح. ومع ذلك، هناك مؤشرات على أن عيوبًا في الميتوكوندريا قد تكون مسؤولة. تعتمد الخلايا العصبية بشكل كبير على هذه العضيات، إذ تتطلب كميات كبيرة من الطاقة.

في الخلايا السليمة، تخضع الميتوكوندريا لمراقبة جودة مستمرة. في حال تعطلها، تُوسم ببروتين اليوبيكويتين لتحللها خلويًا عن طريق الالتهام بالميتوكوندريا.

ومع ذلك، فقد ثبت مؤخرًا أن خللًا في تحديد الميتوكوندريا التالفة يمنع تحللها.

يحدث هذا بسبب بعض الإنزيمات الرئيسية لعملية الالتهام للميتوكوندريا، والتي تتغير بشكل مرضي في الشكل الوراثي لمرض باركنسون.

هندسة البروتين تكشف آلية العمل

إنزيم ديوبيكويتيناز (DUB) USP30 هو إنزيم مهم في عملية الالتهام للميتوكوندريا. فهو يزيل علامات اليوبيكويتين من الميتوكوندريا المعيبة والمُعَدَّة للتحلل.

يجري حاليًا البحث في التجارب السريرية عن مثبط لهذا الإنزيم، والذي قد يعزز عملية الالتهام للمايتوفاجيا، وبالتالي تحسين وظائف الأعصاب. ويُعتبر دواءً مرشحًا واعدًا لعلاج مرض باركنسون وأمراض الكلى المزمنة.

ومع ذلك، لم تُعرف بعد كيفية عمل المثبطات على USP30 على المستوى الجزيئي.

إحدى مشاكل البروتين البشري USP30 هي صعوبة تصويره، إذ يصعب توضيح بنيته الجزيئية.

لكن لمعرفة كيفية ارتباط المثبط بالبروتين، يُمكن استخدام الأشعة السينية لإنتاج ما يُسمى "نمط حيود" للشريكين في البلورة.

ومع ذلك، نظرًا لأن USP30 مرن للغاية - يمكنك القول إنه يتلوى أمام الكاميرا - فمن الصعب أن يتبلور، وبالتالي فإن بنيته المتحركة للغاية لا تسمح بالتقاط صورة حادة،" كما يوضح جيرش، قائد مجموعة البحث في معهد ماكس بلانك للفيزياء.

باستخدام هندسة بروتينية مبتكرة ، تمكن غيرش وفريقه الآن من الحصول على صورة مفصلة لكيفية ارتباط المثبط بـ USP30 وإيقاف نشاطه تحديدًا.

ولتحقيق ذلك، ابتكر نافيزول كازي، المؤلف الرئيسي للدراسة، بروتينًا هجينًا كيميريًا مشابهًا لمينوتور الأسطوري: حيث دمج عناصر ذات صلة من بروتينات ديوبيكويتيناز بشرية أخرى في USP30، مما أدى إلى إنتاج نسخة "مُضيئة" من USP30.

وتظهر صور الحيود التي تم الحصول عليها أن المثبط يتفاعل مع USP30 بطريقتين: فهو يرتبط بمنطقة غير معروفة سابقًا والتي تفتح فقط من خلال تفاعل المثبط مع البروتين، وفي الوقت نفسه يرتبط بنقطة ساخنة يمكن الوصول إليها أيضًا بواسطة مثبطات أخرى.

مواد فعالة مبتكرة ضد الأمراض العصبية التنكسية

ويقول جيرش: "إن توضيح آلية عمل هذا الدواء المحتمل لعلاج مرض باركنسون لن يساعد فقط في تطويره بشكل أكبر، بل سيضع الأساس أيضًا لتصميم جزيئات دواء جديدة ضد USP30".

تلعب عملية التهام الميتوفاجي والإنزيمات من عائلة DUB دورًا هامًا في أمراض أخرى، وترتبط بضعف الجهاز المناعي ونمو الأورام. "قد تُحدث استراتيجيتنا الجديدة للبروتينات الكيمرية نقلة نوعية في تطوير مثبطات جديدة ضد DUBs.

وقال جيرش: "سوف يمكّننا هذا من فك شفرة بنية بروتينات DUB الأخرى المرتبطة بالأمراض في سياق الجزيئات، مما يفتح المجال أمام تطوير مثبطات ارتباط محددة جديدة لمجموعة واسعة من الأمراض".