كيف تتعاون العلاجات المناعية لتعزيز استجابات الخلايا التائية في سرطان الجلد؟

أظهرت دراستان جديدتان كيف تتعاون العلاجات المناعية من أجل تعزيز استجابات الخلايا التائية في سرطان الجلد.

في التفاصيل، كشفت دراستان نُشرتا في العدد الأخير من مجلة Cell أجراها باحثون من جامعة بيتسبرغ عن كيفية عمل العلاجات المناعية التي تستهدف نقاط التفتيش المناعية PD1 وLAG3 معًا لتنشيط الاستجابات المناعية.

تسلط النتائج الضوء على السبب الذي يجعل العلاجات المركبة التي تستهدف نقطتي التفتيش يمكن أن تحسن النتائج لدى مرضى سرطان الجلد مقارنة بالعلاجات الأحادية التي تستهدف PD1 فقط.

تفاصيل الدراستين

باستخدام بيانات من تجربة سريرية بشرية ونماذج حيوانية، قام الباحثون بالتحقيق في استجابات خلايا CD8 + T القاتلة للورم.

خلال المعارك الطويلة مع السرطان، تتراكم نقاط التفتيش المناعية على سطح الخلايا التائية، وتعمل بمثابة مكابح لنشاطها وتؤدي إلى الإرهاق.

أحدثت مثبطات نقاط التفتيش المناعية التي تساعد على إطلاق هذه المكابح ومكافحة استنفاد الخلايا التائية ثورة في علاج السرطان، ولكن نظرًا لأن العديد من المرضى لا يستجيبون، هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث لفهم كيفية الجمع بين هذه الأدوية لتحسين فعاليتها.

وحسب ما نشره موقع ميديكال إكسبريس، قال داريو فيجنالي، رئيس وأستاذ متميز في قسم علم المناعة في بيت، مؤلف رئيسي في اثنين من هذه الدراسات: "هذه الدراسات هي أول استجواب متعمق لاستجابة الجهاز المناعي لعرقلة PD1 وLAG3".

وأضاف: "لقد وجدنا أن استهداف PD1 مقابل كل من PD1 وLAG3 يعدل وظيفة خلايا CD8 + T بطرق مختلفة بشكل مدهش. إن فهم هذه الآليات وثيق الصلة بكيفية تفكيرنا في العلاجات المركبة وتحسين الأدوية التي تتزاوج بشكل أفضل".

في عام 2022، تمت الموافقة على عقار ريلاتليماب الذي يستهدف LAG3 من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية كعلاج مشترك مع نيفولوماب، الذي يستهدف PD1، للمرضى الذين يعانون من سرطان الجلد النقيلي.

لقد ثبت أن هذا المزيج يحسن بشكل كبير نتائج المرضى مقارنةً بنيفولوماب وحده، ولكن وفقًا لفينيالي، فإن الآليات الكامنة وراء هذه المناعة المعززة المضادة للورم لم تكن معروفة. وتساعد هذه الدراسات الجديدة في سد هذه الفجوة.

ومن خلال تحليل عينات الدم والأورام، وجدوا أن المرضى الذين تلقوا كلا العقارين لديهم استجابات معززة للخلايا التائية CD8 + T المرتبطة بتحسن القدرة على قتل السرطان مقارنة مع المرضى الذين عولجوا بأي من العقارين وحدهم، على الرغم من احتفاظ الخلايا بسمات الإرهاق المميزة.

قال سيلو: "لقد فوجئنا برؤية أن حجب كل من PD1 وLAG3 في نفس الوقت أدى إلى تغييرات أكبر بكثير مما تتوقعه من إضافة تأثيرات حجب PD1 أو LAG3 بمفردهما".

وأضاف: "تُظهر هذه النتائج أن نقاط التفتيش المناعية هذه تمنع جوانب مختلفة من وظيفة الخلايا التائية CD8 +، مما يسمح لها بالتآزر بطريقة غير متوقعة".

ووفقا للباحثين، هناك نتيجة رئيسية أخرى من تحليل عينات المرضى وهي أن عقار ريلاتليماب ليس خاملا.

كانت هذه الدراسة فريدة من نوعها من حيث أن المرضى تلقوا في البداية علاجًا لمدة 4 أسابيع باستخدام عقار "ريلاتليماب" وحده، أو عقار "نيفولوماب" بمفرده أو معًا، مما يسمح للباحثين بفحص تأثير كل نظام علاجي.

وقد وجدت العديد من الدراسات السابقة أن relatlimab وحده لا يحسن المناعة المضادة للورم ولكنه كان فعالًا فقط عندما يقترن مع nivolumab.

من خلال إظهار كيفية تأثير relatlimab على استجابات الخلايا التائية، تشير النتائج الجديدة إلى أنه يمكن دمج العلاج مع علاجات مناعية أخرى لتحسين الاستجابات.

وقال: "نحن متحمسون بشكل خاص لهذا البحث لأنه تم إجراء التحليلات على عينات من المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا مناعيًا مسبقًا، مما سمح لنا بتقييم تأثير LAG3 وPD1 وحدهما ومجتمعين على الاستجابة المناعية داخل أورام المرضى هذه".

الدراسة الثانية، بقيادة لورنس أندروز، دكتوراه، أحد كبار العلماء في Arcellx والذي قام بهذا العمل كعالم أبحاث في مختبر Vignali، وصامويل بتلر، وهو طالب دراسات عليا حالي في مختبر Vignali، استخدمت الفئران التي تم تعديلها وراثيا لذلك أن خلايا CD8 + T الخاصة بهم لم تنتج PD1 أو LAG3 أو كليهما.

في نموذج فأر من سرطان الجلد، عززت الخلايا التائية الناقصة في كلا نقطتي التفتيش المناعية إزالة الورم وتحسين البقاء على قيد الحياة مقارنة بتلك التي تفتقر إلى PD1 أو LAG3، مما عزز نتائج التجارب السريرية.

علاوة على ذلك، كشفت تجاربهم عن آليات يتآزر فيها PD1 وLAG3 لإعاقة المناعة المضادة للورم.

دراسة ثالثة، نُشرت في نفس العدد من مجلة الخلية، بقيادة باحثين من جامعة بنسلفانيا والتي شارك فيجنالي في تأليفها، اتفقت مع هذه الملاحظات وقدمت رؤى إضافية حول كيفية مساهمة LAG3 وPD1 في استنفاد الخلايا التائية بطرق مختلفة.

بشكل جماعي، توفر هذه الأوراق الثلاثة نظرة ثاقبة آلية حول كيفية عمل PD1 وLAG3 بمفردهما أو مجتمعتين، وتسلط الضوء على الفرص المتاحة لمزيد من التطوير السريري.