هدف جديد لتحسين علاج أمراض القلب

توصل باحثون من كليفلاند كلينك إلى اكتشاف مهم حول كيفية تفاعل ميكروبيوم الأمعاء مع الخلايا لتسبب أمراض القلب والأوعية الدموية.

وجدت الدراسة المنشورة في Nature Communications أن فينيل أسيتيل الجلوتامين (PAG)، الذي تنتجه بكتيريا الأمعاء كمنتج نفايات، ثم يتم امتصاصه وتكوينه في الكبد، يتفاعل مع مواقع غير مكتشفة سابقًا على مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية على خلايا القلب بمجرد دخولها الدورة الدموية.

وحسب ما ذكره موقع ميديكال إكسبريس، تبين أن PAG يتفاعل مع مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية للتأثير على مدى قوة انقباض خلايا عضلة القلب، وهي عملية يعتقد الباحثون أنها تساهم في فشل القلب.

أظهر الباحثون أن الأجزاء المتحورة من مستقبل بيتا 2 الأدرينالي، والتي كان يُعتقد سابقًا أنها غير مرتبطة بنشاط الإشارة في النماذج قبل السريرية، منعت PAG من تثبيط وظيفة المستقبل.

هذا هو الأحدث في سلسلة من التحقيقات حول PAG، بقيادة ستانلي هازن، رئيس قسم علوم القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي في معهد ليرنر للأبحاث في كليفلاند كلينك.

أثبت مختبر الدكتور هازن سابقًا أن المستويات المرتفعة من PAG في الأشخاص ترتبط بزيادة خطر الإصابة بقصور القلب، وتؤدي إلى نتائج أسوأ للمرضى الذين يعانون من قصور القلب.

وأظهروا أيضًا أن مسار إشارات PAG الميكروبية في القناة الهضمية كان مرتبطًا ميكانيكيًا بالعديد من السمات المرتبطة بفشل القلب ومخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية.

يقول الدكتور هازن إن النتائج الجديدة تقربنا خطوة واحدة من استهداف هذا المسار علاجيًا لتطوير علاج محسن للوقاية من قصور القلب.

حجب غير كامل

أحد أدوية القلب الشائعة الاستخدام لعلاج قصور القلب وضغط الدم والذي يسمى حاصرات بيتا يستهدف استجابة الجسم "للقتال أو الهروب".

يتم التحكم في هذه الاستجابة الحرجة بواسطة مستقبلات بيتا الأدرينالية وهي ضرورية للبقاء على قيد الحياة، ولكن تكرار حالات القتال أو الهروب مع مرور الوقت يمكن أن يؤدي إلى تلف مزمن في القلب، مما يساهم في تطور قصور القلب.

ساتيامانجلا براساد، دكتوراه، والذي كان مؤلفًا مساهمًا في الدراسة، قدم خبرته في مستقبلات بيتا الأدرينالية وفشل القلب في التحقيق.

العلاج القياسي لتخفيف الضغط على القلب هو دواء حاصرات بيتا، والذي يعمل كمفتاح تشغيل/إيقاف لمستقبلات بيتا 2 الأدرينالية. لتنشيط مسار القتال أو الهروب، ترتبط الهرمونات مثل الأدرينالين مباشرة بفتحات مصممة خصيصًا في مستقبلات بيتا 2 الأندرينرجية، مثل المفتاح الذي ينزلق في القفل.

تم تصميم حاصرات بيتا لتتناسب مع نفس ثقب المفتاح، مما يمنع الأدرينالين والهرمونات الأخرى من الارتباط بمستقبلات بيتا 2 الأدرينالية، وهذا بدوره يؤدي إلى تباطؤ معدل ضربات القلب، ويقلل الضغط على القلب ويفتح الأوعية الدموية.

اكتشفت الدراسات السابقة التي أجراها هذا الفريق البحثي أن مستويات PAG المنتشرة كانت مرتبطة بوجود قصور القلب ومؤشرات الشدة، وأن PAG عزز بشكل مباشر السمات المرتبطة بفشل القلب، بما في ذلك ضعف ضربات القلب.

تم عكس التأثيرات الضارة لـ PAG على السمات المرتبطة بفشل القلب باستخدام حاصرات بيتا الشائعة في نماذج ما قبل السريرية، مما يعزز الارتباط بين PAG وفشل القلب ومستقبلات بيتا الأدرينالية.

خيارات علاجية محتملة

تبحث الدراسات الحالية بشكل أعمق في تحديد كيفية تفاعل PAG مع مستقبلات بيتا الأدرينالية لدينا. قام الدكتور براسينجيت ساها، المؤلف الأول وعضو في مختبر الدكتور هازن، بإحداث طفرة في مناطق مختلفة في المستقبل الأدرينالي بيتا -2 واختبر ما إذا كان من الممكن حدوث الإشارات مع هرمون الإبينفرين الطبيعي (المعروف أيضًا باسم الأدرينالين). أظهرت الاختبارات قبل السريرية أن تحور مواقع معينة أبقى موقع ربط الأدرينالين سليمًا وفعالًا، لكن المستقبل المتحول لم يعد ينظم بشكل سلبي بواسطة PAG.

يقول الدكتور هازن إن هذه النتائج تشير إلى أنه يمكن تنظيم مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية عن طريق موقع ربط PAG ثانٍ يعمل بمثابة "مفتاح باهت" مخصص لمسار إشارات الأدرينالين. نظرًا لأن PAG يتفاعل مع المستقبل في موقع مختلف عن هرمون الأدرينالين الرئيسي، يرى الدكتور هازن أنه يمكن استهدافها بشكل مستقل لمنع إشارات PAG الضارة التي تولدها ميكروبات الأمعاء مع الاستمرار في السماح لإشارات الأدرينالين الطبيعية في الجسم بالمرور.

وأضاف أن النتائج التي توصل إليها فريقه تشير إلى طريقة جديدة تمامًا لتطوير الأدوية التي تنظم مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية، وهو تنظيم أكثر دقة مما هو موجود حاليًا في السوق. إنهم يعملون حاليًا على تطوير أدوية تستهدف مسار PAG وتفاعلاته مع المستقبلات الأدرينالية كشكل جديد من أدوية علاج أمراض القلب والأوعية الدموية.

وتابع: "إن حاصرات بيتا التي تستهدف بشكل أكبر منع الإشارات الضارة من المستقبلات الأدرينالية، مع السماح للإشارات الصحية بالمرور، ستكون طريقة جديدة تمامًا لعلاج أو الوقاية من مخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية.. سيكون لهذا القدرة على تحسين نوعية الحياة للمرضى الذين يعتمدون على حاصرات بيتا لتهدئة استجابات الجسم للضغط النفسي".