تحديد إنزيم رئيسي كهدف محتمل للعلاج المناعي للسرطان

اكتشف علماء أن إنزيمًا رئيسيًا، وهو بروليل هيدروكسيلاز (P4HA1)، يتم تحفيزه بقوة في خلايا CD8 + T في السرطان الصلب، وهي الخلايا المناعية الأساسية المشاركة في مكافحة السرطان.

يسبب إنزيم بروليل هيدروكسيلاز اضطرابات في إنتاج الطاقة داخل الخلايا، مما يؤدي إلى ضعف الخلايا المناعية التي تكون أقل قدرة على مكافحة السرطان وتكوين مناعة طويلة الأمد مضادة للسرطان، مما يسلط الضوء على هذا الإنزيم كهدف واعد لعلاج الأورام الصلبة.

ومن خلال تثبيط إنزيم بروليل هيدروكسيلاز بمركبات جزيئية صغيرة، تمكن الباحثون من استعادة وظيفة الخلايا المناعية الصحية والحفاظ على الذاكرة المناعية طويلة المدى، مما يساعد على تقليص الأورام ومنع انتكاس الورم.

الجدير بالذكر أن استهداف إنزيم بروليل هيدروكسيلاز أظهر فعالية كبيرة في الأورام المقاومة للمناعة في نماذج الفئران، وبالإضافة إلى تحسين الاستجابات المناعية الطبيعية، فإن استهداف هذا الإنزيم يمكن أن يعزز أيضًا علاج الخلايا التائية CAR-T، وهو علاج متخصص للسرطان، من خلال جعل الخلايا المناعية المعدلة أقوى وأكثر فعالية، وقد نُشر اكتشافهم في Cancer Cell.

وكشفت الدراسة أيضًا أن مستويات إنزيم بروليل هيدروكسيلاز في الخلايا المناعية في الدم تزداد مع تطور السرطان وانتكاسه، وترتبط باستجابات المرضى للعلاجات المناعية.

هدف علاجي واعد

وهذا يسلط الضوء على إنزيم بروليل هيدروكسيلاز ليس فقط كهدف واعد لتعزيز قدرة الجهاز المناعي على مكافحة السرطان، مما يمهد الطريق لعلاجات فعالة وطويلة الأمد للسرطان، بل ويجعله أيضًا مؤشرًا حيويًا محتملًا لمراقبة تكرار الورم ونتائج العلاج المناعي.

في حين يتم التعبير عن العديد من المنظمات الأيضية والجينية التي تشارك في مصير الخلايا التائية باستمرار بمستويات عالية، وتلعب أدوارًا لا غنى عنها في وظائف الخلايا التائية الطبيعية، إلا أنه من الصعب استهدافها بشكل خاص للعلاجات المضادة للأورام.

على النقيض من ذلك، يتم التعبير عن إنزيم بروليل هيدروكسيلاز بمستويات أساسية منخفضة في الخلايا التائية الساذجة والذاكرة، حيث يتم تنظيمها بشكل كبير عند تنشيط الخلايا التائية وتثريها بشكل أكبر في الخلايا التائية المنهكة داخل بيئة الورم (TME)، وهذا يجعل هذا الإنزيم هدفًا انتقائيًا للغاية للخلايا التائية النشطة والمستنفدة وعلامة حيوية واعدة لمراقبة السرطان.

تسلط أبحاثهم الضوء على أهمية المناعة الجهازية في الاستجابات المضادة للسرطان.

من خلال دراسة العقد الليمفاوية التي تستنزف الورم (TDLNs) والدم المحيطي، أثبت الباحثون أن استهداف إنزيم بروليل هيدروكسيلاز في الخلايا المناعية لا يعزز الاستجابات المناعية الجهازية فحسب، بل يحافظ عليها أيضًا بمرور الوقت، مما يؤدي إلى إطالة أمد السيطرة على الورم وتحسين النتائج العلاجية.

وقال البروفيسور يو تشيانج، الذي قاد هذا البحث: "إن عملنا يربط بين العلوم الأساسية والتطبيقات السريرية، وبناءً على هذا الاكتشاف، نحن ملتزمون بتطوير استراتيجيات استهداف إنزيم بروليل هيدروكسيلاز المحسّنة، بما في ذلك مثبطات المواد الكيميائية ومنصات خلايا CAR-T من الجيل التالي، لتقديم تقنيات وحلول علاجية فعالة وقابلة للتطبيق لتحسين علاج الأورام الصلبة".