تطوير منصة دقيقة للتنبؤ بفعالية العلاج الكيميائي لسرطان المريء القاتل

سرطان المريء الغدي (EAC)، أحد الشكلين الرئيسيين لسرطان المريء، هو سادس أكثر أنواع السرطان فتكًا في العالم، ولا يوجد له علاج فعال موجه.

يضطر المرضى إلى الاعتماد على العلاج الكيميائي كعلاج أساسي، والذي يبدأ قبل التدخلات الجراحية، فيما يُعرف بـ"العلاج الكيميائي المساعد قبل الجراحة" (NACT)، على أمل تقليص الأورام أو السيطرة عليها.

ومع ذلك، يُصبح معظم المرضى مقاومين لبعض أنواع NACT، مما يؤدي إلى نتائج سلبية.

نظراً للنقص التام في البدائل العلاجية، يواصل المستجيبون وغير المستجيبين على حد سواء تلقي أحد العلاجات الكيميائية المتاحة دون التأكد من فعاليته.

حتى لدى المستجيبين، قد لا يوقف العلاج الكيميائي المختار أورامهم تماماً من التطور والانتشار، وقد تكون له آثار جانبية سامة على الجسم.

إن توفر نموذج دقيق لعلم الأورام مُصمم خصيصاً لكل مريض، قادر على التنبؤ بدقة باستجابة المريض لمختلف العلاجات الكيميائية في الوقت المناسب، يُعدّ حاجةً ملحةً لم تُلبَّ بعد.

زراعة العضيات

قام الباحثون بزراعة ما يُسمى "العضيات" من خلايا EAC المُخزَّنة، وهي أعضاء مريئية مصغَّرة ثلاثية الأبعاد مُكوَّنة من خلايا جذعية خاصة بالأنسجة، تُظهر خصائص أساسية لبطانة المريء الظهارية.

ومع ذلك، تفتقر هذه الخلايا إلى مكونات مهمة من البيئة الدقيقة للورم (TME) الخاصة بالمريض، مثل الخلايا الليفية السدوية وألياف الكولاجين، وبالتالي، لا تُبدي نفس استجابات NACT التي تُبديها الأورام الحقيقية.

والآن، نجح تعاون بحثي بقيادة الدكتور دونالد إنجبر، المدير المؤسس لمعهد وايس للهندسة المستوحاة بيولوجيًا في جامعة هارفارد، والدكتور لورينزو فيري، الذي يرأس قسم جراحة الصدر والجهاز الهضمي العلوي في المركز الصحي لجامعة ماكجيل في مونتريال، في تطوير حل طبي شخصي مع إمكانية تحسين العلاج الكيميائي لمرضى سرطان القولون والمستقيم.

استفاد الباحثون من تقنية زراعة الموائع الدقيقة لشريحة الأعضاء البشرية من معهد وايس، واستخدموها لزراعة عضيات EAC جنبًا إلى جنب مع الخلايا السدوية المعزولة من نفس الخزعات التي حصل عليها فريق جامعة ماكجيل من مرضى EAC في دراسة سريرية جماعية لإنشاء نماذج شريحة سرطان خاصة بكل مريض، شاملة لتقنية TME.

ومن خلال إعادة النظر في بعض تعقيدات تقنية TME في المختبر، تمكن الفريق من التنبؤ باستجابات المرضى للأورام لاختبار NACT القياسي بدقة أكبر بكثير من نماذج العضيات ثلاثية الأبعاد الأكثر ثباتًا والأقل تعقيدًا.

بما أن هذا النهج قادر على تحقيق نتائج خلال 12 يومًا من بدء النموذج، فإنه يُمكّن من التصنيف السريع لمرضى سرطان الخلايا الكلوية (EAC) إلى مستجيبين وغير مستجيبين، والبحث في اختبارات NACT غير القياسية القائمة على عوامل علاج كيميائي مختلفة للمرضى المقاومين، وذلك في إطار زمني مفيد سريريًا.

نُشرت النتائج في مجلة الطب الانتقالي.

وقال إنجبر: "يعتمد هذا النهج المُركّز على المريض بشكل كبير على نجاحاتنا السابقة في استخدام تقنية رقاقة الأعضاء البشرية لمحاكاة البنية الهيكلية للأعضاء (TME) لكل مريض سرطان خارج جسمه، مما يُمكّننا من تحديد تركيبة الدواء الأنسب له".

وأضاف: "يُمكن تطبيق هذه الطريقة الجديدة في الطب الشخصي في المراكز السريرية المُركّزة على رعاية المرضى الذين يُعانون من أنواع مُختلفة من السرطان".

وتابع أنه "ربما يكون من المهم بنفس القدر أنه يمكن استخدامه أيضًا كمنصة اختبار ما قبل السريرية لفتح آفاق جديدة في تطوير العلاجات المستهدفة للأورام أو الخلايا السدوية لمرضى السرطان وتمكين اكتشاف المؤشرات الحيوية التي يمكن استخدامها لمراقبة وتحسين تأثيرات الأدوية لدى هؤلاء المرضى."

نمذجة أمراض المريء

بدأ فريقا إنجبر وفيري التعاون في عام 2023 في دراسة سابقة، حيث قاما بنمذجة مريء باريت في شريحة عضوية دقيقة.

قد يكون مريء باريت مقدمة خبيثة لسرطان المريء الظهاري، والذي يُعتقد أنه نتيجة لسلسلة من التغيرات المرضية التي تمر بها البطانة الظهارية للمريء السفلي.

تبدأ هذه الأمراض بالالتهاب، والذي يحدث عادة بسبب ارتجاع الحمض، ويستمر من خلال تحويل أنسجة المريء إلى أنسجة مفرطة التكاثر تشبه المعدة والأمعاء الدقيقة (مريء باريت)، لتؤدي في النهاية إلى تحويل هذه الخلايا الشاذة شديدة التكاثر إلى خلايا سرطانية.

ومن المهم أن نلاحظ أن هذه التغيرات الخبيثة لا تنتج فقط عن عمليات جزيئية وخلوية في بطانة المريء الظهارية، بل أيضا في "الستروما" الأساسية، والتي تتكون من الخلايا الليفية التي تتواصل مع الخلايا السرطانية من خلال تبادل مستمر للجزيئات، كما تحتوي أيضا على خلايا مناعية وأوعية دموية.

قال المؤلف الثاني الدكتور إيلي شيمشوني: "بينما في عملنا السابق، قمنا بتلخيص المراحل المبكرة من العملية المرضية التي قد تؤدي إلى EAC، أي مريء باريت، في دراستنا الجديدة قمنا بالتسريع إلى نتيجتها السرطانية".

لم نتمكن من تحقيق تعريض فسيولوجي مناسب للدواء، والتنبؤ بدقة باستجابات كل مريض لـ NACT في شرائح EAC المخصصة، إلا من خلال إعادة تكوين المكونات الرئيسية للـ TME ومحاكاة بعض تدفقاتها السائلة، والتي عادةً ما يوفرها السائل المحيط بالخلايا (السائل الخلالي) والأوعية الدموية الداعمة. ولم يكن من الممكن تحقيق ذلك باستخدام عضيات السرطان.

قام الفريق بتصميم رقاقة EAC المُحاكيّة لـ TME، وذلك بتوليد عضيات مريئية مُخصّصة من خزعات أُخذت بالتنظير الداخلي من مرضى شُخّصوا حديثًا بسرطان المريء ولم يتلقّوا العلاج بعد.

وقد أتقنت الباحثة الرئيسية سانجيما بال، الحاصلة على درجة الدكتوراه، وأعضاء آخرون في فريق فيري في مركز الرعاية الصحية بجامعة ماكجيل، حيث يُعالج فيري مرضى سرطان المريء، القدرة على إنتاج عضيات مريئية مُطابقة للمرضى بتناسق عالٍ.

بعد ذلك، قام الفريق بإزالة العضويات من طبق الثقافة، وقاموا بتقسيمها إلى الخلايا المكونة لها، وزرعوا الخلايا في واحدة من قناتين متوازيتين في شريحة ميكروفلويدية بحجم عصا الذاكرة، وأضافوا الخلايا الليفية المرتبطة بالورم من نفس المرضى إلى القناة الأخرى لتشكيل سدى الورم المجاور.

يُفصل بين القناتين غشاء مسامي، يسمح للأنسجة السرطانية والنسيجية بتبادل الجزيئات بحرية كما هو الحال في الورم الحقيقي.

أخيرًا، أضاف الباحثون مزيجًا من العلاج الكيميائي الثلاثي، قائم على دواء دوسيتاكسيل، إلى السوائل المغذية التي تتدفق عبر القناة النسيجية، باستخدام تركيزات دوائية وأوقات تعرض تُحاكي دورة العلاج الكيميائي لدى مرضى سرطان الخلايا الكلوية.

في مجموعة من ثمانية مرضى، تنبأت جميع شرائح خلايا سرطان الخلايا الليمفاوية التائية بدقة باستجاباتهم للعلاج الكيميائي (NACT) خلال 12 يومًا.

في 4 من هذه الشرائح، تسبب العلاج الكيميائي في موت خلايا سرطان الخلايا الليمفاوية التائية، بينما نجت خلايا سرطان الخلايا الليمفاوية التائية في الشرائح الأربع الأخرى من العلاج الكيميائي.

وقد ارتبطت هذه النتائج ارتباطًا وثيقًا باستجابات المرضى لنفس العلاج الكيميائي ومعدلات بقائهم على قيد الحياة بعد الاستئصال الجراحي لأورام سرطان الخلايا الليمفاوية التائية.